Trattamento dell'epatite B: cosa devi sapere.

L'epatite acuta B "semplice" non è curabile. L'epatite fulminante richiede il trapianto. L'obiettivo del trattamento per l'epatite B cronica è sopprimere la replicazione virale, se possibile, prima che venga raggiunta la fase di cirrosi. Solo la fase replicativa merita una terapia speciale.

Lo scopo del trattamento è eliminare il virus, e quindi l'HBs ag in favore dell'anticorpo anti-HBs, ma raramente raggiunto. Quindi cerchiamo di fermare la moltiplicazione virale per ridurre l'attività dell'epatite cronica e accelerare la transizione verso la fase di portatore inattiva del virus. La sieroconversione HBe (scomparsa di HBeAg e comparsa di anticorpi anti-HBe) è un criterio importante, ma a volte si verifica in ritardo. Sono usati diversi farmaci.

interferone

L'azione dell'interferone (IFN) è il primo antivirale, inibisce il DNA del virus e attiva gli enzimi antivirali. È anche immunomodulatore, aumenta l'attività di alcune cellule del sistema immunitario. L'azione antivirale del trattamento è verificata dalla diminuzione della carica virale delle prime settimane. L'azione immunomodulatoria stessa spesso determina un aumento delle transaminasi (di solito dopo i mesi di 2). Questo mostra l'aumento della risposta immunitaria e aumenta le possibilità di eliminare il virus. In questa fase, potrebbe esserci un aumento temporaneo dell'infiammazione epatica e della necrosi, a causa dell'eliminazione delle cellule epatiche infette. Quando il trattamento funziona, i transas si normalizzano dopo alcuni mesi e la condizione del fegato migliora. L'efficacia è confermata dalla negativazione dell'HBeAg e dalla comparsa di anticorpi anti-HBe. A più lungo termine, una cura completa, confermata dalla successiva sieroconversione di HBsAg con la comparsa dell'anticorpo anti-HBs, è talvolta ottenuta, può essere favorita da un trattamento prolungato. Il trattamento è più efficace durante il periodo di reazione immunitaria. L'IFN provoca quindi una risposta in circa il 50% dei casi. D'altra parte, nella fase di tolleranza immunitaria, il trattamento non è molto efficace. A differenza di altri farmaci usati, l'IFN ha il vantaggio di essere somministrato in un breve periodo, non di causare resistenza e, quando efficace, indurre una sieroconversione prolungata in 80 90% dei pazienti. Il suo principale svantaggio è relativo alla tolleranza, gli effetti collaterali sono importanti. In 20% dei casi, è necessario ridurre la dose, in 5% dei casi, si interrompe il trattamento. Inoltre, l'IFN è formalmente controindicato in numerosi casi (cirrosi scompensata, disturbi psichiatrici, ecc.).

In precedenza, solo l'IFN standard veniva offerto contro l'epatite B cronica, ora è preferibile l'IFN peghilato. Più facile da usare, è più efficace e aumenta le possibilità di sieroconversione HBe (37% con pegging IFN contro 25% con IFN standard).

lamivudina

La lamivudina (Zeffix® o Epivir® per HIV co-infetto) è il primo antivirale che è stato proposto come alternativa all'IFN. È sotto forma di compresse e presenta diversi vantaggi rispetto all'IFN. Il suo effetto antivirale è rapido (normalizzazione di transas, diminuzione dell'attività di epatite e fibrosi) e la sua tolleranza è buona. Tuttavia, quando il trattamento viene interrotto, la riattivazione dell'epatite è quasi costante in assenza di sieroconversione HBe. Le probabilità di sieroconversione di HBe sono basse: 20% dopo un anno. Se il trattamento viene prolungato nella speranza di raggiungere la sieroconversione, aumenta il rischio di sviluppare ceppi virali resistenti associati a recidiva. La frequenza di comparsa di HBV resistente è 24% dopo un anno di trattamento, si arrampica al 38% dopo 2 anni 50% dopo 3 anni 67% dopo 4 anni.

Quando l'antigene HBe scompare a favore dell'anticorpo anti-HBe, il trattamento con 3 viene continuato per almeno 6 mesi al fine di ridurre il rischio di riattivazione. In assenza di sieroconversione HBe, è consigliabile continuare il trattamento finché non c'è resistenza virale. Se appare una resistenza, è possibile passare ad adefovir, rispettando un periodo di sovrapposizione dei mesi 3.

adefovir

Adefovir dipivoxil (Hepsera®) è sotto forma di compresse. La sieroconversione di HBe con adefovir dipivoxil è inefficace, solo 12. Causa, nella metà dei casi, una normalizzazione dei transas e un miglioramento dello stato del fegato ed è molto ben tollerato. Può quindi essere prescritto per lunghi periodi perché provoca poca resistenza. Dopo un anno di trattamento, non è stato rilevato alcun mutante resistente. Dopo 2 anni, c'è una resistenza in 6% dei casi, dopo tre anni: 11%. Dopo cinque anni, il tasso è 28%. È efficace sui virus resistenti alla lamivudina e può quindi essere usato come sostituto della lamivudina nei virus mutanti resistenti. La durata del trattamento non è chiaramente stabilita. In caso di sieroconversione HBe, si raccomanda di continuare il trattamento durante 3 a 6 mesi per ridurre il rischio di riattivazione all'arresto. In assenza di sieroconversione di HBe, o in caso di epatite negativa per HBeAg, si raccomanda di continuare il trattamento perché in caso di interruzione del trattamento, vi è una ricaduta.

entecavir

Già autorizzato negli Stati Uniti, entecavir (Baraclude®) ha ottenuto un'autorizzazione all'immissione in commercio in Europa e dovrebbe essere immesso sul mercato francese alla fine di 2006. Il suo dosaggio è di una compressa al giorno e la sua tolleranza è buona (quasi nessun effetto collaterale). Più efficace della lamivudina o di adefovir, influisce negativamente sulla carica virale in 90% dei casi. Tuttavia, la sieroconversione di HBe si verifica solo in una minoranza di casi (e, in via eccezionale, sieroconversione di HB) e il trattamento deve essere prolungato. Come adefovir, entecavir è efficace contro il virus dell'epatite B resistente alla lamivudina, ma deve essere usato a dosi più elevate.

In quale fase iniziare il trattamento

Il trattamento è più efficace durante il periodo di reazione immunitaria (carica virale moderata, transas e lesioni marcate dell'attività). È stato quindi dimostrato che quando si inizia un trattamento durante un periodo di riattivazione dell'epatite B cronica, le probabilità di una risposta precoce sono maggiori (in media 3,5 volte di più) rispetto a quando è inizia durante un periodo lento. Una risposta precoce è considerata un fattore importante nel successo a lungo termine di un trattamento.

Il momento ideale per iniziare il trattamento potrebbe essere definita da un carico virale moderata (meno di 10 milioni di copie di DNA di HBV), Transas elevati (ALT) superiore a 100 e fibrosi moderata o grave (A2 o A3).

Epatite B cronica con virus mutante

Con l'IFN standard, gli esperti raccomandano di trattare l'epatite B mutata (negativa HBeAg) per più di un anno invece di sei mesi. L'interferone pegilato non è stato valutato formalmente per periodi di un anno, quindi questo è il periodo di riferimento ufficiale. Per altri farmaci, indipendentemente dal fatto che l'antigene HBe sia positivo all'inizio del trattamento, non cambia l'andatura. Con lamivudina, adefovir o entecavir, i risultati e i tassi di resistenza sono identici nell'epatite B cronica con antigene HBe positivo o negativo

Resistenza al trattamento

È inutile continuare un trattamento generando un virus resistente ai mutanti. Devi cambiare la medicina perché l'epatite è probabile che ricada. L'aspetto della resistenza virale è definito dall'aumento di un fattore 10 (log 1) della carica virale rispetto alla minore carica virale ottenuta durante il trattamento. Si ritiene che il ceppo mutante sia diventato dominante e che la proporzione di epatociti infettati da questo ceppo sia diventata importante. La resistenza può verificarsi in particolare se la carica virale rimane rilevabile. Molto raro quando la carica virale non è rilevabile, perché se la moltiplicazione del virus è bloccata, non può mutare. Mediante la genotipizzazione del virus, si può osservare che la resistenza è dovuta all'emergenza di un ceppo virale mutante. Questa resistenza può essere rilevata anche prima che avvenga la svolta virale. Esiste un periodo di latenza di 3-6 mesi durante il quale è possibile rilevare ceppi mutanti, mentre la carica virale non è ancora aumentata. Questa informazione è utile per controllare la replicazione del ceppo resistente e prevenire il rischio di aggravamento dell'epatite. Quando viene dimostrata la resistenza durante il trattamento con lamivudina e adefovir, i due trattamenti sono sovrapposti per almeno tre mesi mentre adefovir è efficace. . Ma quando la malattia è grave (con fibrosi di stadio F3 o F4), è consigliabile continuare la terapia doppia indefinitamente.

Entecavir è anche efficace per la resistenza alla lamivudina, ma è un po 'meno efficace e dovrebbe essere usato a dosi più elevate. La sua efficacia, in caso di resistenza ad adefovir, rimane da studiare.

Nuove molecole presto disponibili

Tra i nuovi farmaci sottoposti a valutazione ci sono:

  • emtricitabina (Emtriva®), vicina alla lamivudina, ed efficace anche nel trattamento delle infezioni da HIV, ma la cui efficacia non sembra essere molto maggiore di quella di lamivudina o adefovir;
  • tenofovir (Viréad®), usato anche contro l'HIV, vicino ad adefovir, potrebbe essere più efficace di quest'ultimo, con ancora meno resistenza;
  • telbivudina, i cui primi studi suggeriscono più efficace di lamivudina, sia in termini di normalizzazione delle transaminasi o diminuzione della carica virale, processi in corso definirà ulteriormente la sua efficacia e la frequenza di resistenza;
  • clévudina, che sembra essere efficace nel ridurre la carica virale con buona tolleranza, ma gli studi sono meno avanzati rispetto alla telbivudina.

Anche se questi antivirali utilizzati in monoterapia non hanno un'efficienza molto più elevata rispetto ai trattamenti attuali, la loro disponibilità consentirà lo sviluppo di terapie multiple adattate a ciascun paziente e preverrà la comparsa di resistenza. Un'altra linea di ricerca non è la lotta contro i virus, ma su come fermare lo sviluppo della fibrosi epatica (vedi l'articolo sugli antifibrosanti Jds No. 187).

Infine, i ricercatori stanno studiando la terapia vaccinale. L'obiettivo è indurre una risposta immunitaria nei pazienti con epatite B cronica vaccinandoli contro questo virus, che in teoria potrebbe accelerare la risposta naturale (e la sieroconversione) o migliorare la risposta al trattamento. La terapia con vaccini non funziona con i vaccini attuali. I "supervisori", appositamente progettati per questo scopo, sembrano più promettenti.

Co-infezione con il virus dell'epatite C.

Quando entrambi i virus sono presenti nel corpo, il più delle volte il virus dell'epatite C ha la precedenza sull'epatite B. La replicazione del primo è forte e quella del secondo è debole. In questo caso, la coinfezione da HBV / HCV viene trattata quando l'epatite C cronica viene trattata combinando l'interferone pegilato con un altro farmaco, la ribavirina. Tuttavia, dobbiamo essere vigili, e di monitorare l'evoluzione dell'epatite B. Infatti, eliminando l'epatite C paradossalmente rischiare inibizioni come l'epatite B, epatite e quindi riattivare B. Raramente accade il contrario e l'HBV domina con una forte replicazione mentre l'HCV rimane discreta con bassa replicazione. Viene poi trattato come coinfezione da epatite B, con una preferenza per interferone pegilato, dal momento che è anche efficace contro l'epatite C (che non è il caso di lamivudina, adefovir o entecavir).

Co-infezione da HIV

Informazioni su 10% dei portatori di HIV sono infetti da HBV. Con l'avvento della terapia multiresistente per l'AIDS, molte persone sono riuscite a stabilizzare l'infezione da HIV, mentre l'epatite ha continuato a crescere. Molte persone coinfettate sono più seriamente minacciate dall'HBV che dall'HIV. Il trattamento per l'epatite B può essere effettuato in pazienti coinfetti il ​​cui stato immunitario è conservato in terapia antiretrovirale. Per coloro il cui sistema immunitario è molto depresso, il trattamento antiretrovirale dell'HIV deve, in anticipo, consentire un aumento del livello di CD4. Il trattamento con interferone è possibile, ma meno efficace che in assenza di coinfezione. Si possono comunque ottenere buoni risultati, la principale difficoltà è trovare l'equilibrio tra tolleranza ed efficienza.

L'infezione da HIV aumenta sia il rischio di progressione verso la cronicità dell'HBV, la replicazione virale B e la frequenza della riattivazione virale B responsabile di un focolaio di epatite. Accelera l'evoluzione della fibrosi e aumenta la mortalità. L'introduzione della terapia antiretrovirale dell'HIV ha portato a una grave riattivazione a causa del ripristino immunitario. Lo stesso vale per l'interruzione o la sostituzione dei farmaci antiretrovirali attivi contro l'HBV, compresa la lamivudina.

L'indicazione per la terapia HBV dipende dalla presenza di HBsAg, HBeAg / HBeAg e HBV carica virale espressa da un test quantitativo sensibile. Quando viene indicata la terapia antiretrovirale HIV, deve avere una combinazione attiva contro HBV, lamivudina (Epivir®) o emtricitabina (Emtriva®) + tenofovir (Viréad®). Nei pazienti che sono già stati trattati con lamivudina e il cui virus è diventato resistente a questo prodotto, deve essere sostituito da tenofovir. Quando la terapia antiretrovirale HIV non è necessaria, l'indicazione della terapia HBV dipende dalle condizioni del fegato.

Vengono trattati solo i pazienti con punteggio di fibrosi F2. Quando il livello dei linfociti CD4 è conservato, questo trattamento può essere interferone, interferone pegilato o adefovir. Quando il tasso è inferiore a CD4 linfociti 500, il trattamento anti-HBV dovrebbe essere una combinazione di lamivudina o emtricitabina tenofovir +. L'ANRS condotto studio pilota multicentrico (ANRS HB 01 EMVIPEG) valutare l'efficacia e la tollerabilità di un trattamento additivo con pegylated IFN-alfa 2a in combinazione con tenofovir e emtricitabina, nel trattamento di epatite cronica B Antigene HBe in pazienti HIV / HBV.

Monitoraggio durante il trattamento

Per monitorare l'efficacia del trattamento, sono utili diversi indicatori. In primo luogo, è necessario dosare il transas ogni mese all'inizio del trattamento, quindi ogni tre mesi. La misurazione della carica virale è più precisa, può essere eseguita ogni tre mesi o più in caso di cirrosi. Quando è un'epatite cronica positiva per l'ag-HBe, è importante identificare una possibile sieroconversione. Questo è il motivo per cui è consigliabile cercare questo antigene e l'anticorpo anti-HBe quando il DNA virale è fortemente diminuito in una seconda volta, se il DNA dell'HBV e l'antigene HBe sono Negativo, la sieroconversione HBs deve essere monitorata allo stesso modo.

Il monitoraggio degli effetti avversi riguarda principalmente l'IFN: esami del sangue regolari (NFS, TSH, ecc.). Infine, l'aspetto di un ceppo resistente comporterà un ulteriore aumento della carica virale. Dopo l'interruzione del trattamento, la sorveglianza dei marcatori biologici e virologici è proseguita a causa del rischio di riattivazione virale.

Non esiste una "risposta corretta" al trattamento per l'epatite B, ma diversi tipi di risposta, corrispondenti a stadi successivi:

  • Tempo 1er, la carica virale diminuisce e, si spera, cade sotto la soglia di 100 000 copie per ml. Questa risposta virologica è accompagnata o seguita da una normalizzazione delle transaminasi e da una diminuzione dell'attività dell'epatite, o anche dal punteggio di fibrosi. In questa fase, il rischio di riattivazione persiste;
  • Tempo 2e, sieroconversione HBe si verifica e il rischio di riattivazione diventa basso. Questo tipo di risposta viene solitamente preso in considerazione nelle prove per valutare l'efficacia dei trattamenti;
  • XnumXe tempo, l'HBs ag può essere negativore, che corrisponde alla cura dell'epatite B cronica senza rischio di riattivazione. Questo tipo di risposta è più raro, spesso tardivo, si verifica dopo l'interruzione del trattamento. Inoltre, come nell'epatite C, una significativa riduzione della carica virale all'inizio del trattamento è predittiva di una migliore risposta successiva.

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